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京都コンステラ・テクノロジーズの保有技術


技術マップ

シード化合物の探索 シード・リード化合物の
最適化支援
副作用(有害事象)
データベース
  • FAERS(大規模副作用データ)のキュレーション
  • FAERSデータの統計解析・データマイニング
【サービス・製品】 【サービス・製品】 【サービス・製品】

京都コンステラ・テクノロジーズの基盤技術CGBVS(Chemical Genomics-Based Virtual Screening)

京都コンステラ・テクノロジーズが提供する独自手法は、最先端のパターン認識技術を用い、 タンパク質と化合物との結合情報(ケミカルゲノミクス情報)から抽出された結合パターンから 活性化合物を予測します。

このアプローチは、従来法であるSBVS(ドッキングシミュレーション法)と異なり、標的タンパク質の立体構造なしで予測が可能であり、 さらに計算コストが非常に低く、数日~1週間という短期間で結果を出すことができます。 またLBVS(類似化合物探索法)では困難な、新規骨格の化合物を発見することができるという優位点があり、初期の段階でヒット化合物のバリエーションを 増やすなどの研究展開に使用することができます。

CGBVS は、京都大学薬学研究科・奥野恭史教授により開発された独自のin silicoスクリーニング手法(特許第5448447号)であり、(株)京都コンステラ・テクノロジーズが京都大学より技術特許の独占実施権を付与されて実施するものです。

特徴と技術革新のベネフィット

特徴 技術革新のベネフィット
1. タンパク質の立体構造が不要 計算技術の適用範囲の拡大が可能となる。 特に初期段階での研究開発推進に有効。
2. 高い予測率
(従来法1%⇒新手法10%以上)
予測結果に対する信頼性高く、μM~nMオーダーの高活性化合物を探索できる。
3. 新規骨格の発見能力 候補化合物のバリエーション、新用途の発見など開発プロセスに新しい展開を創りだせる。
4. 計算コストが低い 中小・ベンチャー・研究者など時間と資金が限定された フェーズでも現実的に発注が可能となり、
研究開発を推進できるなど、サービス範囲が拡大される。

サポートベクターマシン(SVM)を用いた相互作用学習モデル

STEP1: 相互作用をベクトルに表現し、各化合物の化学構造、各タンパク質のアミノ酸配列について、さまざまな属性(記述子)を計算する。

STEP2: 正例(相互作用する化合物―タンパク質ペア)および負例 (相互作用しない化合物―タンパク質ペア)に対応する記述子を、それぞれ組み合わせて特徴ベクトルを構成し、サポートベクターマシン(SVM)を 用いて学習モデルを構築する。

STEP3: 未知の化合物―タンパク質ペアに相当する新しいベクトルが、 相互作用[有/無]のどちらのクラスに属するかを予測する。

新規骨格の探索能力 (新規法と従来法によるβ2ARリガンド予測結果の比較)

各点が化合物であり、縦軸が新規法、横軸は従来法(主成分空間における最近傍法) による相互作用予測スコアを示しています。 点線は、各手法における上位50位のスコアを示しており、上部の化合物群のうち、が結合実験により、結合が確認されたもので、 新規法により発見された新規骨格化合物群を示しています。

CGBVSによる大規模予測計算の実施例

当社が参画するスーパーコンピューター「京」の計算創薬プロジェクトおいて、CGBVSを「京」に実装して大規模な予測計算を実施しました。この計算では、標準予測モデル「GPCR standard」「Kinase standard」を用いてPubChemデータベースの3000万化合物と標的タンパク質631個の組み合わせ189億通りについて結合可能性を予測しました。下図はそのうちの結合情報が分かっている化合物500個と複数標的タンパク質の予測値とアッセイデータの比較結果です。ヒートマップはそれらの結合パターンがよく一致する事を示しており、予測正確度としては79%となっています。

CGBVSを用いた受託計算サービスのご提供

創薬研究における計算科学技術である相互作用マシン・ラーニング法(CGBVS)、ファーマコフォアベース法(PBVS)、ドッキング計算法(SVBS)、類似化合物探索法(LBVS)などの主要な計算手法を、短納期・低価格の受託計算サービス『創薬支援in silicoサービス (ACISS)』として提供します。

「創薬支援in silicoサービス (ACISS)」についてはこちら

CGBVSを用いた製品「CzeekS」

製薬企業や研究機関において、自社内に蓄積された独自アッセイデータを用いて、医薬品候補化合物の高速かつ高精度なスクリーニングが可能となります。

リファレンス

スーパーコンピューター「京」によるCGBVS活用例のご紹介

コンステラは、『バイオグリッド HPCIプロジェクト「新薬開発を加速する「京」インシリコ創薬基盤の構築」』に参画し、次世代スーパーコンピューター(スパコン)「京」を活用した創薬研究に取り組んでいます。

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SBVS(Structure-Based Virtual Screening)

標的タンパク質の立体構造モデルを用いて、活性ポケットに結合する化合物を探索します。計算にはX線やNMRによる蛋白質の立体構造情報を必要とします。ドッキング計算に用いるソフトウェアには様々な種類があり、弊社では下記「myPresto」を含むいくつかのソフトウェアを受託サービスに用いています。

分子シュミレーションシステム 『myPresto』

myPrestoは、医薬品開発支援のために国プロによって開発された、分子シミュレーション計算のプログラム群です。

myPrestoでは下記の様々な構造ベースの計算が可能です。

  • ・タンパク質等のモデリング
  • ・膜タンパク質の計算
  • ・タンパク質-化合物ドッキング計算
  • ・in silicoスクリーニング

※myPrestoは、NEDOの創薬加速支援事業の一環として大阪大学蛋白質研究所の中村春木教授らの研究グループにより開発されています。

myPresto

SBVSを用いた受託計算サービスのご提供

創薬研究における計算科学技術であるドッキング計算法(SVBS)、類似化合物探索法(LBVS)、相互作用安心ラーニング法(CGBVS)などの主要な計算手法を、短納期・低価格の受託計算サービス『ACISS Service』として提供します。

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LBVS(Ligand-Based Virtual Screening)

類似化合物探索法

分子構造や物性に基づいて、既知の活性化合物に対する類似度を評価する事で化合物探索を行います。類似化合物探索法には様々なやり方がありますが、弊社で標準的に行う方法として、フィンガープリント(ECFP、MACCS等)を用いた計算方法や、その他の分子記述子(DRAGON6等)による計算方法があります。

ファーマコフォアモデリングシステム『LigandScout』

ファーマコフォアによる化合物探索は、広い意味でのLBVS手法に含まれますが、既知活性化合物の三次元的な配座に基づいたモデルを構築して予測を行う点が特徴的です。弊社では、ファーマコフォア計算用ソフトとしてLigandScoutを用いた受託サービスを提供しています。

LigandScout

● 構造ベースとリガンドベースの2通りのファーマコフォアモデリングが可能

タンパク質-リガンドの複合体立体構造データを利用することで構造ベースのモデリングが可能です。複合体のデータが無い場合には、複数の既知リガンド情報を用いる事でリガンドベースのモデリングが可能です。

● 高精度のスクリーニングを提供

構築したファーマコフォアモデルを基に、10万個規模までの化合物データベースを対象に精度の高いバーチャルスクリーニングサービスをご提供します。

● GBVSとの組み合わせに最適

CGVBSによる高速スクリーニングとファーマコフォアモデルを組み合わせる事により、数100万化合物からの大規模スクリーニングを高効率・高精度に実施致します。

※LigandScout3.1はオーストリアのinte:ligand社が開発したファーマコフォアモデリング用の統合プラットフォームです。

【リファレンス】

  • ・Efficiet overlay of small organic molecules using 3D pharmacophores. J. Comput. Aided Mol. Des. ; 2007; 20(12); 773-788.
  • ・3-D Pharmacophores Derived from Protein-Bound Ligands and Their Use as Virtual Screening Filter. J. Chem. Inf. Model; 2005; 45(1); 160-169.

LBVSを用いた受託計算サービスのご提供

創薬研究における計算科学技術であるドッキング計算法(SVBS)、類似化合物探索法(LBVS)、相互作用安心ラーニング法(CGBVS)などの主要な計算手法を、短納期・低価格の受託計算サービス『ACISS Service』として提供します。

「ACISS Service」についてはこちら

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シード・リード化合物の最適化支援最適化アルゴリズムを用いた化合物de novoデザイン

創薬において探索すべき化合物の組み合わせは実に1060以上と言われていますが、本手法はPSO(Particle Swarm Optimization)などの最適化アルゴリズムを用いて、その広大な化合物空間を効率的に探索します。

PSO

PSOの特徴は、群の各粒子が自身の発見した最良解について情報交換することにより、群全体として最適解を目指すところにあります。解の収束が早いので、近年様々な分野での応用がなされています。De novoデザインの技術は特許を取得しています【特許第5946045号】。

最適化アルゴリズムを用いた受託計算サービスのご提供